FDA-Aktionswarnung: Mesoblast, Sage/Biogen und Galera

Veröffentlicht: 31. Juli 2023 von Tristan Manalac

Im Bild: FDA-Schild vor braunen Backsteingebäuden/iStock, Hapabapa

Die FDA hat in den nächsten zwei Wochen drei Entscheidungsfristen festgelegt, darunter Aktionstermine für Therapeutika gegen Depressionen, die Graft-versus-Host-Krankheit und eine durch Strahlentherapie verursachte Nebenwirkung bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs.

Die FDA hat bis zum 2. August Zeit, über Mesoblasts BLA für Remestemcel-L zu entscheiden, das für die Behandlung der steroidrefraktären akuten Graft-versus-Host-Krankheit (SR-aGVHD) bei Kindern vorgeschlagen wird.

Remestemcel-L ist für die intravenöse Verabreichung konzipiert und eine immunmodulatorische Prüftherapie, bei der kulturexpandierte mesenchymale Stromazellen aus dem Knochenmark eines nicht verwandten Spenders verwendet werden. Remestemcel-L wirkt, indem es entzündungsfördernde Zytokine unterdrückt und gleichzeitig entzündungshemmende Zytokine stimuliert, was wiederum die Entzündung moduliert, die zu SR-aGVHD führt.

Mesoblast versuchte erstmals im Mai 2019 die Zulassung von Remestemcel-L zu erreichen, mit einem fortlaufenden BLA-Antrag, der Daten von 309 Kindern aus drei Studien enthielt und ein konsistentes Ansprechen auf die Behandlung zeigte. Trotz einer 9:1-Stimme für die Therapie lehnte die FDA den Antrag im Oktober 2020 ab und forderte mindestens eine weitere randomisierte kontrollierte Studie, um die Wirksamkeit des Kandidaten zu bestätigen.

In sein erneut eingereichtes BLA, das die FDA im März 2023 akzeptierte, fügte Mesoblast neue Daten hinzu, darunter Langzeitüberlebensergebnisse über mindestens vier Jahre und neue Ergebnisdaten für Patienten mit Hochrisiko-Krankheitsaktivität. Die Aufsichtsbehörde hat der erneuten Einreichung den Status „Priority Review“ verliehen, während Remestemcel-L zuvor bereits den Fast Track-Status der FDA erhalten hatte.

Remestemcel-L ist in anderen Ländern für SR-aGVHD zugelassen, darunter Kanada und Neuseeland, wo es unter dem Markennamen Ryoncil verkauft wird.

In einer der am meisten erwarteten Entscheidungen des Sommers wird die FDA am oder vor dem 5. August ihr Urteil über Zuranolon fällen, das Biogen und Sage Therapeutics zur Behandlung von Major Depression (MDD) und postpartaler Depression (PPD) vorschlagen.

Die FDA akzeptierte im Februar den NDA für Zuranolon und verzichtete auf eine Einberufung eines Beratungsausschusses für den Antrag.

Zur Unterstützung ihres Zulassungsantrags reichten Biogen und Sage Daten aus den klinischen Entwicklungsprogrammen LANDSCAPE und NEST sowie aus einer Phase-II-Studie in Japan ein.

LANDSCAPE umfasst fünf Studien: MDD-201B, MOUNTAIN, SHORELINE, WATERFALL und CORAL. Im Februar 2022 veröffentlichten die Partner positive Topline-Daten von CORAL, die zeigten, dass die Behandlung mit Zuranolon zu einem schnellen und signifikanten Rückgang der depressiven Symptome führte.

Ein paar Monate zuvor, im Dezember 2021, veröffentlichten Biogen und Sage vielversprechende Ein-Jahres-Follow-up-Daten von SHORELINE, die zeigten, dass drei Viertel der Patienten auf eine anfängliche 14-tägige Behandlung ansprachen, und von diesen benötigten etwa 80 % eine Behandlung höchstens eine zusätzliche Dosis Zuranolon im Laufe eines Jahres.

Für PPD führten die Unternehmen das NEST-Programm durch, das zwei Studien mit den Namen ROBIN und SKYLARK umfasst. Im Juni 2022 zeigten Daten von SKYLARK, dass Zuranolon seine primären und alle sekundären Endpunkte erreichte und zu erheblichen Verbesserungen der Symptomschwere führte.

Zuranolon ist ein neuroaktives Steroid, das durch eine positive Modulation der GABA-A-Rezeptoren wirkt, was wiederum dazu beiträgt, dysregulierte neuronale Netzwerke bei Menschen mit Depressionen schnell wieder ins Gleichgewicht zu bringen. Das Medikament wirkt hauptsächlich auf Gehirnregionen, die für Stimmung, Verhalten, Kognition und Erregung verantwortlich sind.

Die FDA wird ihr Urteil zum NDA von Galera Therapeutics für Avasopasem-Mangan bis zum 9. August veröffentlichen.

Galera schlägt Avasopasem-Mangan zur Behandlung schwerer oraler Mukositis (SOM) vor, die bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs (HNC) als Nebenwirkung der Strahlentherapie auftritt. Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen zur Reduzierung der SOM bei dieser Patientengruppe.

Avasopasem-Mangan hatte bereits zuvor von der FDA den Status „Breakthrough Therapy“ erhalten, und der NDA, den die Aufsichtsbehörde im Februar akzeptierte, erhielt die vorrangige Prüfung.

Galera unterstützte die Bewerbung des Kandidaten mit Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien. Im Dezember 2021 veröffentlichte das Unternehmen vielversprechende Topline-Wirksamkeitsdaten aus der Phase-III-ROMAN-Studie, in der Avasopasem-Mangan seinen primären Endpunkt erreichte und die durch Strahlentherapie induzierte SOM deutlich reduzierte. Avasopasem-Mangan führte auch zu einer Verringerung des Schweregrads der SOM bei HNC-Patienten, die sich einer Strahlentherapie unterzogen.

Die zweite Studie im Rahmen der NDA ist eine Phase-IIb-Studie, die ebenfalls Verbesserungen der SOM-Belastung nach der Behandlung mit Avasopasem-Mangan zeigte. Das Sicherheitsprofil des Kandidaten stimmte in beiden Studien mit denen überein, die üblicherweise bei Cisplatin-Chemo- und Strahlentherapie beobachtet wurden, obwohl über höhere Raten von Hypotonie und Übelkeit berichtet wurde.

Avasopasem-Mangan ist ein selektives Dismutase-Mimetikum, das Superoxid in Wasserstoffperoxid umwandelt, was wiederum gesunde Zellen schützt und gleichzeitig Krebszellen für Strahlung sensibilisiert.

Tristan Manalac ist ein unabhängiger Wissenschaftsjournalist mit Sitz in Manila, Philippinen. Er kann unter [email protected] oder [email protected] erreicht werden.

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